Pyhä Makedonios II, Konstantinopolin patriarkka
Keisari Zenonin kuoleman jälkeen Bysantin valtaistuimelle nousi keisari Anastasios (491–518). Elettiin aikaa, jolloin idän kirkko oli jakautunut kahtia niihin, jotka sitoutuivat Khalkedonin kirkolliskokouksen opinmääritelmään ja niihin, jotka eivät hyväksyneet sitä. Jälkimmäisiä nimitettiin monofysiiteiksi, ja heitä oli suurin osa Egyptin ja Syyrian kristityistä.
Anastasios näytti aluksi tukevan ortodoksista uskoa. Ennen kruunausta ja keisariksi voitelua hän antoi patriarkka Eufemiokselle (489–495) kirjallisen uskonvakuutuksen, missä hän sitoutui olemaan toimimatta millään tavoin Khalkedonin yleisen kirkolliskokouksen päätöksiä vastaan. Mutta hyvin nopeasti Anastasios näytti todelliset kasvonsa ja alkoi suosia monofysiittejä. Toistuvasti hän pyysi Eufemiosta luovuttamaan hänelle takaisin hänen uskonvakuutuksensa, johon patriarkka ei kuitenkaan suostunut. Lopulta hän syytti Eufemiosta vehkeilystä vihollisen kanssa käyttäen tekosyynä tämän kritiikkiä hänen jatkuvia pitkiä sotaretkiään kohtaan ja karkotti hänet patriarkan istuimelta kansan vastalauseista huolimatta.
Tämän jälkeen Konstantinopolin patriarkaksi asetettiin Makedonios, joka oli aikaisemmin ollut pappi ja Kristuksen suuren kirkon kalustonhoitaja. Hän oli patriarkka Gennadioksen veljenpoika ja tunnettu niin uskonsa kuin elämänsäkin puhtaudesta. Hänen oli pakko ensin allekirjoittaa Zenonin Henotikon-dokumentti, joka tuomitsi Khalkedonin neljännen kirkolliskokouksen sen päätösten aiheuttamien jakaantumisten vuoksi – ei siis varsinaisesti itse päätöksiä vaan niiden seuraukset. Makedonios, joka oli vakaumuksellinen monofysitismin vastustaja, tahtoi kuitenkin palauttaa kirkon ykseyden ja kutsui sen vuoksi koolle kirkolliskokouksen, joka vahvisti Khalkedonin kokouksen päätökset. Tämä toimenpide selkiytti tilannetta, mutta ei yhdistänyt kirkkoa vaan päinvastoin syvensi rajalinjoja entisestäänkin.
Keisari Anastasios oli ensin jättävinään patriarkka Makedonioksen rauhaan. Pian hän kuitenkin pyysi saada takaisin uskonvakuutuksensa, jonka Eufemios oli jättänyt seuraajansa haltuun lähtiessään maanpakoon. Myös Makedonios kieltäytyi luovuttamasta sitä ja joutui näin pysyvästi keisarin vihoihin. Anastasios oli valmis käyttämään kaikkia keinoja nöyryyttääkseen Makedoniosta. Antiokian patriarkan Severuksen myötävaikutuksella ja keisarin oman hallituksen hiljaisella suostumuksella monofysiitit saivat mahdollisuuden tulla Konstantinopolin kirkkoihin ja opettaa niissä. He myös yrittivät ilkeämielisillä syytöksillään liata patriarkan maineen. Ortodoksikristityt eivät kuitenkaan hylänneet paimentaan vaan tukivat häntä kaikin tavoin. Vuonna 510 tuhansittain kansaa munkkeja, nunnia, miehiä, naisia ja lapsiakin kerääntyi kaupungin kaduille huutamaan: “Kristiveljet ja -sisaret, nyt on tullut aika käydä marttyyrikuolemaan. Emme saa jättää isäämme vaille suojelusta tuon tyrannin armoille, joka ei ansaitse valtaistuinta!” Kuultuaan mellakasta Anastasios linnoittautui palatsiinsa. Valmistuen pakenemaan hän kutsui luokseen Makedonioksen, jonka kanssa hän ei ollut vuosiin suostunut vaihtamaan sanaakaan. Mutta vastaukseksi tähän eleeseen Makedonios vain moitti häntä hänen harhaoppisia tukevista toimistaan.
Vähän myöhemmin kun Makedonios oli virallisesti julistanut tukevansa Khalkedonin kirkolliskokouksen päätöksiä, keisari vaati häntä luovuttamaan itselleen kirkolliskokouksen alkuperäiset pöytäkirjat, jotka Makedonios oli sijoittanut Hagia Sofian kirkon alttarille. Kun pyhä patriarkka kieltäytyi luovuttamasta niitä, hänet erotettiin tehtävistään herjaavien syytteiden nojalla elokuun 6. päivänä vuonna 511. Seuraavana päivänä harhaoppiset ryntäsivät Pyhän Sofian kirkkoon toimittamaan liturgiaa patriarkan maatessa itkien kasvoillaan kirkon nurkassa. Seuraavana yönä hänet vietiin edeltäjänsä tavoin karkotukseen Khalkedoniin ja sieltä myöhemmin Eukhaitaan. Hunnien hyökkäyksen uhatessa hän pakeni lopulta Gangraan, missä hän kuoli – mahdollisesti väkivallan uhrina – huhtikuun 25. päivänä vuonna 516.